Science：癌症免疫疗法新途径——VISTA

虽然机体必须强劲的致病来对抗受到感染，但肿瘤细胞也必须依靠这种中间体的强度，以免对健康组织造成危害。在过去10年里，英美两国发现者Randolph Noelle麻省理工学院一个团队仍未推测了许多被肿瘤细胞用来“紧张”致病的分子结构。不过，尽管这些被说是之为“负性起始闭环抗体”的分子结构一般来说是坏处的，能够通过闭环T蛋白对自身复合物的致病来允许神经性的其发展，但它们也才会像“刹车”一样允许肿瘤细胞对癌蛋白的袭击。VISTA就是这类负性起始闭环抗体当中的一种, 在肝癌糖皮质激素当中起着关键起着。

VISTA同类型说是之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推测的其它在活化的T淋巴蛋白上表述的负性起始闭环抗体各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上表述的减缓性抗体。原本已为证据说明了，敲除VISTA等位基因才会最大限度上调T蛋白酪氨酸的抗免疫能力。

在1年底17日最新刊发于Science年底刊上的一项研究工作当中，Noelle麻省理工学院一个团队进一步调查了VISTA在维持naïve T蛋白沉默和空腹之外的机制[1]。

研究工作推测，VISTA的等位基因其会才会造成了naïve T蛋白亚群的再地理分布：沉默（不社会活动）亚群相当大减低，记忆样核苷酸T蛋白亚群缩减。在依赖固有VISTA表述的意味着，naïve T蛋白在基因表达遗传和核苷酸水阳体现为才会对T蛋白抗体和蛋白抗体诱导消除更强的响应。VISTA等位基因其会或用抗体受阻VISTA才会造成了复合物抗体T蛋白相当大扩增以及空腹性减少。不过，在呼吸道有条件下，VISTA在复合物抗体T蛋白上的表述减少，其允许 naïve T蛋白响应的灵活性才会消亡。研究工作者们认为，这些推测说明了，VISTA是naïve T蛋白一个鲜明的负性起始抗体。

Noelle麻省理工学院对此，VISTA或许是闭环肝癌和自身强效疾病当中致病一个有价值的内源性。就像其它负性起始闭环抗体一样，在肝癌当中受阻VISTA或许才会强化消化道消除抗抗体致病的灵活性。

事实上，目前，已为抗体VISTA的制剂进入外科研究工作阶段性，如CA-170。

CA-170是一款并不必须性抗体PD-L1和VISTA的口服小分子结构双重拮抗剂。根据其开发新商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的骨架，两者都是T蛋白机制的有效减缓抗体。原本已为爬虫类研究工作说明了，PD-1/PD-L1相互起着以及VISTA的合组受阻可改善某些假设当中的抗中间体[2]。外科前数据集说明了，CA-170在多种假设当中体现出了完全相同PD-1或VISTA抗体的抗起着，且毒理学研究工作证明其是安同类型的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将支助并开展一项IIb/III期随机研究工作，在约240同上非鳞状非小蛋白肺癌(nsNSCLC)病症当中评估CA-170合组放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上刊发CA-170治疗法多种类型（都有nsNSCLC）病症的IIa期“纸制研究工作”的外科数据集。研究工作结果说明了，与各种PD -1/PD-L1抗体相比，CA-170在nsNSCLC病症当中说明了出了极好的安同类型性和有效性。数据集支持CA-170有或许踏入nsNSCLC的治疗法并不必须。

除了小分子结构CA-170，Curis还在今年1年底从ImmuNext公司获得了开发新和商业可用肝癌治疗法的VISTA抗体的影音同类型球公民权，都有ImmuNext的压倒氟化物CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款处于外科阶段性的VISTA单抗。

CI-8993原本由ImmuNext和Janssen技术开发新。2016年，Janssen激活了CI-8993的外科研究工作，在Ia期试验当中评估其治疗法后期也就是说瘤的安同类型性、药代动力学和药效学。研究工作招聘了12同上病症，其当中1同上病症经常出现了与蛋白抗体特赦遗传性具体的剂量允许副起着。此后，Janssen并不必须终止研究工作，ImmuNext再获得了对CI-8993的依靠权。根据最新的协商，Curis计划案在2020年再激活CI-8993的Ia/Ib期研究工作。

VISTA也被说是之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1分化成物），最早于2011年3年底由Noelle麻省理工学院一个团队推测。刊发于Journal of Experimental Medicine年底刊上的学术论文说明了，VISTA是负闭环T蛋白中间体的一种新型免疫闭环分子结构，或许在神经性的其发展以及肝癌免疫监视当中把握着起着[3]。同年7年底，耶鲁大学展厅阳大学教授一个团队在The Journal of Immunology年底刊上刊发的一项研究工作说是，他们推测了PD-1H（此后被声称也就是VISTA），且声称，PD-1H在肠道多种组织（都有肺脏、心脏、神经系统、肺、手部、肾脏、睾丸等）当中以及造血蛋白微小较广表述[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）具体的研究工作刊发。两三年前，思坦维在开发新PD-1抗体的同时注意到了VISTA（PD-1H）这个免疫闭环分子结构，并激活具体抗体的研发。然而，由于原本长期未断定出VISTA（PD-1H）的金属离子或抗体，针对该内源性的制剂研发工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，发现者们刊文了一些具体实质性。同上如，2018年9年底，来自R&D Systems公司的研究工作医护人员迅即刊文了VISTA（PD-1H）的金属离子——VSIG‐3，且声称VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路减缓生命T蛋白机制[5]。而2019年10年底，来自BMS的一个团队在一篇Nature学术论文当中说明了，VISTA（PD-1H）在酸性pH有条件下（如微周围环境当中一样）并不必须性地策划和减缓T蛋白，而VISTA胞外域边缘的多个谷氨酸(histidine)羧基酪氨酸其与粘附和共减缓抗体（adhesion and co-inhibitory receptor）P并不必须素糖蛋白金属离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究工作还声称，在酸性周围环境下并不必须性受阻VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互起着的抗体足以在体内逆转VISTA酪氨酸的糖皮质激素[6]。

除了这些推测，展厅阳大学教授及其密友今年1年底在PNAS年底刊上刊发了一项举足轻重成果，说明了了生命VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（分辨率1.9 Å），并重点研究工作了VISTA(PD-1H)特征骨架对其机制的成就，这些推测对以后的制剂研发具有举足轻重指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一样热门，但VISTA（PD-1H）不应才会越来越受注意，且是一个有意思的内源性。始自研究工作说明了，抗体VISTA（PD-1H）的抗体结合碱基各有不同或许才会带来完同类型显然的两种结果，一种是核苷酸VISTA（PD-1H）减缓致病，另一种是减缓VISTA（PD-1H）核苷酸致病。对VISTA（PD-1H）金属离子或抗体的认识越来越清晰将有利于后续的制剂研发。究竟该内源性最终能不能成药，要衡量能否挑选出出“合适的抗体”。尽管目前这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）抗体立体化治疗法自身强效疾病的潜质（必要：展厅阳大学教授一个团队2019年12年底刊发在Science Translational Medicine上的一篇研究工作推测，给红斑狼疮假设肠道注射PD-1H沮丧性抗体后，肠道不仅发病间隔时间，皮肤疾病也终于紧张[8]），也有抗的想要，因此，是一个特别之前探索和跟进的内源性。

具体学术论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简介：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺样囊性癌当中cyclin+D1、p27、Ki67表述的研究工作

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 展厅阳一个团队连发两文刊文PD-1H糖皮质激素通路在神经性病当中的起着